心脏成纤维细胞(CFs)是负责胶原沉积和重塑的原代细胞，与心力衰竭(HF)显著相关。TEAD1已被证明对心脏发育和体内平衡至关重要。然而，成纤维细胞内源性TEAD1在心脏重塑中的作用尚不完全清楚。
2024年2月19日，复旦大学孙爱军及葛均波共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“TEA domain transcription factor 1(TEAD1) induces cardiac fibroblasts cells remodeling through BRD4/Wnt4 pathway”的研究论文，该研究发现TEA结构域转录因子1(TEAD1)通过BRD4/Wnt4通路诱导心肌成纤维细胞重构。转录组学分析显示，在横断主动脉收缩(TAC)和Ang-II输注后4周，小鼠心脏TEAD1表达持续上调。进一步的研究表明，CFs是压力过载时表达TEAD1水平升高的主要细胞类型。
条件TEAD1敲除是通过TEAD1粘接小鼠与CFs和肌成纤维细胞特异性Cre小鼠杂交实现的。超声心动图和组织学分析表明，CFs和肌成纤维细胞特异性TEAD1缺乏和TEAD1抑制剂VT103治疗可改善TAC诱导的心脏重构。在机制上，RNA-seq和ChIP-seq分析发现Wnt4是一个新的TEAD1靶点。TEAD1已被证明通过Wnt信号通路促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，并且遗传性Wnt4敲低抑制TEAD1过表达的CFs的促转化表型。此外，TEAD1和BET蛋白BRD4之间存在相互作用，导致Wnt4启动子的结合和激活。总之，TEAD1是通过BRD4/ Wnt4信号通路与病理性心脏重塑相关的促纤维化CFs表型的重要调节因子。
心力衰竭(HF)仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，其发病率和患病率稳步上升尽管在预防和治疗方面取得了进展，但心衰的结果往往仍不令人满意。心脏重塑过程涉及心脏结构和功能的复杂改变，包括生理适应和病理改变。生理重塑是指心脏对各种情况的正常适应性反应，如定期运动、怀孕或儿童时期的生长。相反，病理性心脏重构是指对各种疾病或病症(如高血压、心衰或心肌梗死)的反应而发生的不适应变化，这一过程的特点是心肌细胞(CMs)肥大、心脏成纤维细胞(CFs)活化和细胞外基质(ECM)沉积，这些都是对各种心脏应激的反应。从这些病理过程来看，CFs的表型改变可加剧细胞外基质(ECM)沉积和心脏纤维化，最终导致心脏组织顺应性降低，最终导致晚期HF的发生。然而，在HF中驱动CFs分化和心脏重构的关键因素以及细胞水平上的分子机制尚不清楚。
在正常情况下，成熟的成纤维细胞分散在心肌内，维持了ECM。因此，它们的增殖和平滑肌α -肌动蛋白(α - SMA)或骨膜蛋白的表达保持在最低水平。然而，某些刺激，如压力过载和神经体液刺激，可触发CFs转分化为高增殖和迁移的肌成纤维细胞，表达α - SMA并具有收缩能力先前的研究表明，纤维化生长因子如转化生长因子-β (TGF-β)和神经激素因子如血管紧张素II (Ang II)在大多数心脏纤维化疾病中起主要作用。基因表达的上下文特异性控制主要通过转录因子(TFs)的作用发生。在机械应力的作用下，活化CFs的基因表达在很大程度上受TFs的调控。据报道，心脏TFs可以复杂地调节与心脏重塑相关的基因表达，如GATA4、ETV1和ETS2。考虑到成熟心脏中TFs在神经激素触发下协调各种基因表达的作用，它们被认为是治疗干预的有希望的目标。重要的是，识别促进心脏重塑的内源性TFs可能对设计治疗病理性心脏重塑和心衰的新疗法至关重要。
机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
TEA结构域转录因子1 (TEAD1)是一种在CFs中富集并在病理性心脏重构中上调的TF。它通过与典型胞苷-腺苷-胸腺嘧啶(MCAT)元件结合，并与yes-associated 蛋白 (YAP)和具有PDZ结合序列(TAZ)的转录辅激活因子等多种辅助因子结合发挥调节作用。先前的研究表明，TEAD1的整体缺失或心肌细胞(CMs)特异性TEAD1缺乏导致胚胎死亡或围产期死亡，原因是CM增殖减少。此外，在成年小鼠心肌细胞中消除TEAD1会导致致死性扩张性心肌病的快速发作，其特征是兴奋-收缩偶联的显著损伤和线粒体缺陷。由于上述结果突出了TEAD1在控制基本心肌细胞特异性功能方面的独特功能，因此有理由认为TEAD1可能在心脏成纤维细胞分化的转录调节中发挥关键作用，这是心脏重塑的关键过程。先前的研究表明，TEAD1可以调节与心脏发育和心脏重塑相关的基因，包括TEAD活性参与CFs激活和心肌细胞诱导的心肌成纤维细胞促纤维化信号，促进心肌纤维化。然而，确切的调控机制仍未被揭示。
该研究观察到TEAD1水平在人类和小鼠心脏重塑中显著升高，TEAD1缺乏减轻了过载和Ang-II诱导的心脏重塑，并预防了心功能障碍。此外，TEAD1敲低可有效减弱Ang-II诱导的体外CFs活化，而TEAD1过表达可增强这些变化。转录组学和功能分析显示，Wnt4是一个新的TEAD1靶点，通过激活Wnt信号通路有助于心脏重塑，并且遗传性Wnt4敲低挽救了TEAD1过表达成纤维细胞的促转化表型。共免疫沉淀表明TEAD1通过与溴结构域蛋白BRD4相互作用调节Wnt4的表达。这些发现表明成纤维细胞衍生的TEAD1是小鼠病理性心脏重构的重要调节因子，研究结果强烈提示TEAD1/BRD4-Wnt4信号通路是治疗病理性心脏重构和HF的一种有希望的治疗策略。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01732-w
